Il y a une dizaine d’années, le Dr Jean-Mathieu Beauregard, clinicien-chercheur en médecine nucléaire, a croisé la route du professeur Girish Shah, chercheur en biologie moléculaire.
Le Dr Beauregard commençait alors à offrir des traitements radiopharmaceutiques contre les tumeurs neuroendocrines1 aux patients du CHU de Québec-Université Laval, une nouveauté au Québec. De son côté, le Pr Shah avait entrepris des études précliniques sur ces mêmes tumeurs au Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval. Leur rencontre a rapidement débouché sur une collaboration fructueuse.
Les tumeurs neuroendocrines
Les tumeurs neuroendocrines sont un groupe de cancers rares affectant le plus souvent le système digestif. Ils ont une évolution habituellement lente et causent des symptômes peu spécifiques. En conséquence, leur diagnostic est souvent retardé de plusieurs années et, lorsqu’on les découvre, elles sont communément déjà répandues dans d’autres organes (métastases). Ces tumeurs peuvent également sécréter des hormones qui causent différents symptômes désagréables.
Même lorsqu’il n’est pas possible de recourir à la chirurgie pour retirer les nombreuses métastases, les patients peuvent vivre dix ans ou plus avec ces tumeurs qui nuisent à leur qualité de vie. La recherche de traitements efficaces est donc nécessaire, d’autant plus qu’ils pourraient potentiellement être utiles contre d’autres types de cancers.
Pour le moment, les traitements radiopharmaceutiques utilisés contre les tumeurs neuroendocrines sont palliatifs, puisque l’objectif réaliste n’est pas de guérir la maladie, mais plutôt de la contrôler.
Du laboratoire…
Lors d’un traitement radiopharmaceutique, une molécule radioactive cible un récepteur spécifiquement exprimé par une tumeur (le récepteur de la somatostatine dans le cas des tumeurs neuroendocrines), ce qui permet de concentrer cette « radiothérapie intraveineuse » dans toutes les lésions tumorales, même si elles sont nombreuses (contrairement à la radiothérapie classique qui n’en cible qu’une à la fois avec des rayons X). Pour rendre le traitement plus efficace, mais pas plus toxique, le Dr Beauregard et le Pr Shah développent deux méthodes.
La première consiste à combiner des traitements ou, comme l’illustre le Pr Shah, à administrer un knock-out aux tumeurs neuroendocrines : de faibles doses de chimiothérapie qui augmentent l’expression du récepteur par la tumeur sont le premier coup de poing, tandis que le traitement radiopharmaceutique est le second, dont la puissance est augmentée, provoquant ainsi le knock-out. En laboratoire, les résultats sont excellents sur les modèles cellulaires. Les travaux se poursuivent maintenant sur des modèles animaux et, si tout va bien, des essais cliniques pourraient être débutés d’ici quelques années.
La deuxième méthode utilise les propriétés de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP), la spécialité du Pr Shah, pour réparer l’ADN. Contrairement aux cellules saines, les tumeurs ont la propriété de se régénérer et de se multiplier indéfiniment. L’idée est donc de les attaquer tout en bloquant l’action de PARP afin que les cellules cancéreuses endommagées ne puissent plus se réparer.
Des médicaments inhibant la PARP sont déjà utilisés pour traiter certains cancers, dont ceux de la prostate, des ovaires et du sein. De leur côté, le Dr Beauregard et le Pr Shah testent cette méthode pour traiter des tumeurs neuroendocrines en combinaison avec la thérapie radiopharmaceutique en laboratoire, sur des modèles animaux. Grâce à l’équipement d’imagerie qu’ils ont pu acquérir, ils sont maintenant capables de mener leurs études dans des conditions applicables aux patients, ce qui facilite le transfert de leurs résultats. Leurs travaux sont d’ailleurs soutenus par Concert pour la vie, la Société canadienne des tumeurs neuroendocrines ainsi que la Société canadienne du cancer.
…à la clinique
« Grâce à une extraordinaire collaboration multidisciplinaire entre plusieurs services et professionnels du CHU, nous avons été les premiers au Québec à offrir ce nouveau traitement en 2012. Depuis 2016, nous innovons encore en menant une étude clinique sur la personnalisation des traitements radiopharmaceutiques pour les tumeurs neuroendocrines : avec l’aide de l’imagerie, nous étudions comment le traitement se distribue dans le corps de chacun des patients et nous pouvons optimiser la quantité de radioactivité administrée, toujours dans le but d’en augmenter l’efficacité, mais pas la toxicité », explique le Dr Beauregard. Plus récemment, il est devenu possible d’utiliser ce type de traitement palliatif pour traiter des patients atteints de cancer de la prostate avec métastases (dans ce cas, le récepteur ciblé est le PSMA, pour Prostate-Specific Membrane Antigen).
Avant le traitement, une imagerie diagnostique par tomographie par émission de positrons (TEP) est effectuée en utilisant un radiopharmaceutique similaire à celui qui sera utilisé pour le traitement pour confirmer que la cible (le récepteur sur la tumeur) est bien présente. Cette façon de procéder est appelée « théranostique », contraction de thérapie et diagnostic. La théranostique permet d’éviter les traitements futiles, puisque lorsque la cible est présente, on sait à l’avance que le traitement se rendra à toutes les tumeurs, peu importe où elles se trouvent dans le corps du patient.
Les traitements se résument en quatre à six injections à intervalles de deux mois. Le patient peut retourner chez lui le jour même de l’injection. Dans les jours suivants, un examen d’imagerie est effectué afin d’observer la répartition du radiopharmaceutique dans le corps du patient. Ces images servent à suivre en temps réel la réponse au traitement et à le personnaliser au besoin. « On arrive à contrôler la maladie chez environ 75 à 80 % des patients : pour certains, on parle d’une stabilisation de la maladie, ce qui est déjà une bonne nouvelle. Et pour une bonne proportion des patients, on réussit même à réduire significativement le nombre de lésions cancéreuses. Alors non seulement nous pouvons réduire les symptômes et améliorer la qualité de vie, mais il y a des résultats qui démontrent que le traitement réussit aussi à prolonger la vie. » Et si la maladie reprend de la vigueur au cours des années qui suivent, il est possible de répéter le traitement. Un autre avantage de la théranostique est que, contrairement à d’autres traitements palliatifs comme la chimiothérapie, elle provoque relativement peu d’effets secondaires.
« Non seulement nous pouvons réduire les symptômes et améliorer la qualité de vie, mais il y a des résultats qui démontrent que le traitement réussit aussi à prolonger la vie. » - Dr Jean-Mathieu Beauregard
L’imagerie TEP au 68Ga-PSMA-11 de ce patient atteint de cancer de la prostate métastatique montre la présence de la cible PSMA au niveau de la multitude de métastases osseuses (gauche). L’imagerie scintigraphique suite au premier traitement de 177Lu-PSMA-617 confirme l’excellent ciblage des lésions par le traitement (centre). L’imagerie après le 4e cycle montre la quasi-disparition des lésions, soit une excellente réponse thérapeutique (droite; le placard noir est l’activité excrétée par l’intestin).
La chaire de recherche hospitalière en théranostique
Récemment, le Dr Beauregard a reçu de la Fondation du CHU de Québec le financement pour créer une chaire de recherche portant spécifiquement sur ces traitements, et plus particulièrement sur leur utilisation dans le traitement du cancer de la prostate. « Nous sommes déjà le plus grand groupe de médecins spécialisés dans les traitements radiopharmaceutiques au Québec, voire au Canada. La chaire va nous permettre de consolider notre équipe de recherche, de mener des études cliniques plus poussées, d’obtenir des résultats encore plus probants et de développer l’approche personnalisée que nous sommes jusqu’à maintenant les seuls au monde à promouvoir », précise le Dr Beauregard.
De plus, les outils et les ressources que va apporter la chaire permettront de soutenir les autres recherches, comme celles menées avec le Pr Shah. Et parce que les approches développées seront probablement transférables pour d’autres types de cancers, les possibilités de traitements seront éventuellement élargies, ce qui profitera directement aux patients.
Enfin, l’arrivée du cyclotron, qui fera partie du nouveau complexe hospitalier du CHU, va donner accès à un éventail de radiopharmaceutiques beaucoup plus large qui seront utiles à la fois pour l’imagerie et pour les traitements.
Photo d'équipe (haut de la page) : De gauche à droite, assis : Dr Frédéric Arsenault, le Dr Jean-Mathieu Beauregard, Dr François-Alexandre Buteau et Chantal Alain. De gauche à droite, à l’arrière : Annie Turmel, Suzie Martel, Nathalie Paradis, Lynn Thibodeau, Jazmin Vega, Mélanie Beaudry, Nancy Lafrenière, Dominique Fontaine, André Boucher, Linda Bélanger, Nina Guei, Mireille Robitaille, Claudia Gallant, Chantal Duquet et Annie Lachance.
Marche 2020 de la branche québécoise de la Société canadienne des tumeurs neuroendocrines. À l'extrémité gauche, le Dr Beauregard. Au milieu de la première rangée, le Pr Girish Shah et Mme Rashmi Shah. Entre le Dr Beauregard et le Pr Shah, M. Marco Labrie, patient, et sa famille. À l'extrémité droite, Marine Merlin, étudiante au doctorat codirigée par le Dr Beauregard et le Pr Shah.
1. Consultez le site de la Société canadienne des tumeurs neuroendocrines pour en savoir plus : https://cnets.ca/patients-caregivers/resources/489-2/